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利维坦按：
希腊作家普鲁塔克（Plutarchus）曾提出一个问题：如果忒修斯船上的木头逐渐被替换，直到所有的木头都不是原来的木头，那这艘船还是原来的那艘船吗？这就是著名的"忒修斯之船"的悖论。
如果将你的身体比作忒修斯之船，里有数万亿个细胞。随着时间的推移，细胞会老化和受损，所以你身体里的细胞会不断复制，产生自己的替代品。这种持续不断的细胞活动引发了一个流行的观点：从睫毛到食道，每隔大约7年，经过细胞复制更新，你就会变成一个全新的细胞集合体。
但这是真的吗？不完全是。大多数皮肤和肠道细胞的更新速度非常快，很可能在几个月内就更新完毕，但也有更新速度非常慢的，比如心肌细胞，而且心肌细胞在人的一生中只有大约40%会更新。骨骼细胞则需要大约10年的时间才能复制出完整的骨骼。
不过不可否认的是，我们这具肉身里的众多细胞在复制更新中难免会出现bug，而这背后的原理以及发生机制，则是当今细胞生物学中最有价值的议题之一。
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死亡似乎是一种纯粹的失去，但如果我们将视角放大到细胞层面，死亡便呈现出不同且更为微妙的意义。单单定义什么才使一个细胞"存活"或"死亡"，就是一个挑战。今天，科学家们正致力于理解细胞消失的各种方式和原因，以及这些过程对生物系统意味着什么。
细胞生物学家沙伊·沙哈姆（Shai Shaham）与播客主持人斯蒂芬·斯托加茨（Steven Strogatz）讨论了细胞死亡的不同形式、它们在进化和疾病中的作用，以及为什么正确的细胞死亡类型和模式对我们的发展和健康至关重要。
在你播放本期节目的这一秒钟里，你体内有100万个细胞死亡。[/b]其中一些细胞是通过自然调控的过程，比如凋亡[/b]（apoptosis），被程序性地终止生命；有些细胞则是在感染后主动结束自己的生命，防止病毒入侵进一步扩散；还有一些细胞因物理损伤经历坏死[/b]（necrosis），细胞膜破裂，内容物泄露出来。
我们知道，细胞有近十几种不同的死亡方式。而学会如何控制这些过程，对病人来说可能会带来天壤之别的影响。
小鼠脂肪前驱细胞（preadipocytes）凋亡。© wikimedia
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斯托加茨：我非常好奇关于细胞死亡的更多信息。所以我想我们也许可以从细胞的生命开始谈起。细胞有哪些表现能让我们判断它是活的呢？[/b]
沙哈姆：[/b]这个问题其实相当复杂。
这真的取决于你用什么样的标准或测定方法来判断细胞是活着还是死亡的。[/b]例如，如果一个细胞正在移动，我们可能会说它是活的。但如果细胞静止不动，你就要问：什么才意味着活着？它是在代谢食物吗？还是在向其他细胞传递信号？
不过，也有人认为，这类活动同样可以出现在一些化学上活跃但却没有执行任何生物学功能的细胞中。在细胞死亡研究领域中，如何定义"死亡的细胞"是一个长期困扰我们的难题。而至少对我来说，我最认可的定义是：如果一个细胞彻底消失了，那它就是死了。除此之外，很难做出判断。 [/b]
斯：[/b]有趣的是，这个问题竟如此微妙。很多人都认为细胞是通过分裂来维持生命的。我想知道，细胞分裂是否是活着的一个关键特征？细胞必须分裂才能被认为是活的吗？ [/b]
沙：[/b]如果一个细胞正在分裂，那么它显然是活的。但问题在于，如果它不分裂，它就一定是死的吗？对此，答案依然取决于具体的情境。
例如，某些细菌孢子可以在数年内不进行分裂，但当时机合适时，它们会从孢子状态中苏醒过来，重新开始分裂和繁殖。[/b]所以，在这段可能长达数十年的时间里，这个细胞是死的还是活的呢？ [/b]
这里有一个我非常喜欢的例子，因为我们实验室研究秀丽隐杆线虫（C. elegans）。最近有人从西伯利亚的永冻土中提取出一条线虫，它在大约4万年前被冻住，而后在实验室中被重新唤醒[1]。
因此，你不禁会问：在这4万年里，这个生物到底是死的还是活的呢？
斯：难以置信！这太有意思了。我们在日常语言中有一个概念叫做"假死状态"（suspended animation）。你提到的那些孢子，通俗地说，它们似乎是在等待"复活"。但当它们处于这种假死状态时，它们的本质是什么？这就引出了一个关于不可逆性的问题。 [/b]
沙：[/b]是的，你现在正苦恼的问题也是我们这一领域长期以来的困扰。归根结底，一切都取决于测定方法。
比如，假设有一个孢子，它等待了100年才开始分裂。如果你在第30年观察它，并花几周时间检测它的活动，那么从任何标准来看，它都是死的。只有等到100年后，它重新复活时，你才会说：啊，原来它是活着的。[/b]
不过，如果我们换一个标准，比如检测它的代谢活动、基因组中突变的积累，或者它向其他细胞发出的信号，只要它在你的测试中表现出"活动"，你就会认为它是活的。但这只是一个操作性定义。我认为，没有必要在这个问题上引入神秘主义的元素。
斯：你说得很清楚，我们可以通过一些操作性定义来判断细胞是否存活。这种方法相对客观，比如检测它是否在代谢、是否在分裂等。为了更好地界定生与死，我想引入一些新的角度，比如细胞的某些部分。细胞的一部分是否也可以"死亡"？还是说，死亡必须发生在整个细胞上？ [/b]
沙：当然可以。如果你还记得我之前提到的，我最认可的"死亡细胞"的定义是：当细胞完全消失时，它才算是死了。但确实存在细胞的某些部分消失的情况。这可以是程序性事件（正常的生物过程），也可能是由于受伤或其他意外造成的。
例如，在动物发育过程中，神经轴突（axons）会从神经元中伸展出来。轴突是从神经元伸出的细长突起，其功能是与其他神经元连接，从而使大脑正常工作。在正常发育过程中，某些轴突可能会开始回缩，这种回缩现象被称为"逆行死亡"（dying back）[2]。从功能上看，这种回缩的轴突已经丧失了功能，而且它们确实正在消失。因此，你可以说，细胞的一部分正在"死亡"。 [/b]
斯：那么，你提到了程序性细胞死亡，这是我接下来想了解的一个主题。我读到过一种叫做"坏死"的细胞死亡方式。当一个细胞发生坏死时，会发生什么？ [/b]
沙：在这里，让我区分两种不同的细胞死亡方式。
一种是由基因程序决定的细胞死亡，它是存在于细胞DNA中的一套特定基因，专门用来引导细胞走向死亡。这一过程是由进化选择并传递给细胞后代的，目的是让细胞自我终结。 [/b]
另一种死亡方式，则类似于当你踩到细胞时发生的情况。可以想象，有无数种非自然方式会损害细胞，而坏死就是其中之一。坏死是一个定义比较模糊的术语，但人们通常将其描述为一种非调控的细胞死亡方式，这种死亡不受基因控制，通常表现为细胞肿胀、细胞膜形成异常结构，最终细胞内容物泄漏到周围环境中。[/b]
斯：我猜这会引发免疫系统的反应吧？ [/b]
沙：是的，一般来说，基因程序性死亡和外力导致的细胞死亡之间的区别在于，前者是设计得非常"干净"的，目的是在死亡时尽可能不扰乱周围环境。事实上，这种死亡过程会尽一切努力将对周围细胞的损害降到最低。
但另一种死亡类型通常会引发强烈反应，不论是来自邻近细胞，还是如果动物具有免疫系统的话，免疫细胞也会试图应对爆裂细胞对周围环境造成的损害。
斯：我之前提到"凋亡"这个词，也就是这种相对"干净"的程序化死亡方式。我说得对吗？我们现在谈的就是这个吗？[/b]
沙：我想说，研究这个领域的人通常会将程序型细胞死亡等同于凋亡，但实际上这并不完全准确。
凋亡只是程序性细胞死亡的一种形式。我们自己的实验室发现了一种不同的细胞死亡方式，称为"连接细胞型死亡"（linker cell–type death），简称LCD[3]。[/b]另外，还有至少一种我知道的细胞死亡形式，是我的同事在果蝇中研究的。
所以，我们目前知道的真正意义上的基因程序化细胞死亡途径有三种。
斯：你能为我们描绘一下它们的样子吗？当一个细胞经历这三种死亡中的任何一种时，我们应该如何想象？ [/b]
沙：关于"凋亡"，这个术语实际上是约翰·F·R·科尔和安德鲁·怀利在20世纪70年代早期的一篇论文中首次提出的（该词源于希腊语，意为树叶从树上脱落，以此来形容一种死亡过程）。它的特点是核内DNA或染色质会凝聚，变得非常紧凑，无法继续执行功能。 [/b]
此外，细胞质（即细胞的大部分）会收缩。通常，细胞质中的线粒体等细胞器会破裂，但这通常发生在死亡过程的后期。总体来说，整个过程非常迅速。只有当你坐在那里计数经历这种过程的细胞数量时，你才会意识到这种死亡方式是多么普遍。
因此，这是一种非常紧凑的分解过程，细胞会被清理掉。这些死亡细胞的表面会出现特殊信号，称为"吞噬我"（eat me）信号，这会向邻近细胞或专职吞噬细胞发出信号，让它们过来吞噬并分解这些死亡细胞。[/b]大多数程序性细胞死亡都遵循这一路径，而凋亡具有我刚才提到的这些特征。
而连接细胞型死亡在某种程度上几乎是凋亡的"镜像"。在这种死亡过程中，染色质凝聚很少发生。[/b]事实上，这种细胞死亡的标志是染色质非常松散。此外，细胞器并不像凋亡那样等到死亡过程的后期才表现出缺陷，而是从一开始就倾向于肿胀。但重要的是，这种细胞死亡的表面仍会呈现"吞噬我"信号，这些细胞仍会被邻近细胞或专职吞噬细胞清理掉并降解。
斯：关于这种第二种细胞死亡，我很感兴趣。首先，我从未听说过它，其次，我职业生涯中的第一篇科学论文是关于染色质纤维结构的数学建模。所以当你提到"连接"（linker）时，你指的是核小体之间的连接DNA吗？ [/b]
沙：实际上不是。我们是在秀丽隐杆线虫中发现这种细胞死亡的。这是发生在雄性线虫中的一个单一细胞的死亡，称为连接细胞（linker cell）。
之所以称为"连接细胞"，是因为它将发育中的雄性生殖腺与精子释放通道连接起来。这一细胞相当于一个"塞子"，位于生殖管与出口通道之间。动物通过这一新的连接细胞型死亡程序来消除它，从而使这两个通道融合在一起，让精子得以释放。
通过电子显微镜，我们观察到这种细胞死亡的特征——它不仅仅局限于秀丽隐杆线虫中的这一细胞，也在哺乳动物和人类的发育过程中非常常见。事实上，我们神经系统中发生的许多细胞死亡就具有这种特征。[/b]此外，连接细胞型死亡还有一个显著特征：细胞核膜会出现凹陷，我们称之为"锯齿结构"（crenellations），呈现波浪状外形。这也是许多人类疾病中细胞死亡的标志。
我们非常好奇，连接细胞型死亡在某些人类疾病中是否发挥了作用，比如在病理状态下，这种细胞死亡被错误地激活。
斯：我想回到细胞死亡与人类疾病之间的关系。但如果可以的话，我想继续讨论与防御功能相关的几种细胞死亡途径，比如在病毒或其他病原体引起感染时，细胞死亡作为对攻击的反应而发生的情况。 [/b]
沙：许多这种情况与凋亡有很多共同之处，而它们的命名通常是基于具体的情境。比如，"焦亡"（pyroptosis）是一种发生在炎症反应中的凋亡型细胞死亡。"焦"（pyro）指的是与炎症或这种"炽热"状态有关的概念。[/b]
其基本原理是，当细胞感染了病毒或细菌时，为了宿主生物体的利益，细胞选择自我消亡，以免病毒或细菌扩散到整个机体。[/b]除了凋亡型细胞死亡，还有许多针对受感染细胞的途径。比如，细胞毒性T细胞在识别出被病毒感染的细胞后，会释放名为穿孔素[/b]（perforins）的蛋白。这些蛋白的名字正如其字面意义，它们在靶细胞膜上打出孔洞，进而触发凋亡反应，或者导致细胞内容物泄漏，最终细胞解体并被循环中的吞噬细胞清理掉。[/b]
类似的情况还发生在补体介导的细胞死亡中，这是机体对被病原体入侵的细胞所采取的另一种反应。通常，这是一种非常复杂的蛋白级联反应（cascade），最终导致被感染细胞被一种蛋白质覆盖，而这种蛋白质起到了"吞噬我"的标记作用。与其他例子不同，这种情况下，细胞本身并未从内部被破坏，而是被标记为"有害"，以便吞噬细胞将其清除。[/b]
斯：从这些讨论中，我的印象是，细胞在执行这些程序或允许自己被标记为"吞噬我"时，都是为了"集体利益"。这是为了帮助周围的细胞或组织。这似乎是多细胞生物特有的现象。如果是单细胞生物，可能就不会有这样的动力去做这些事。这些过程是在多细胞生物的背景下发生的。我的理解对吗？[/b]
沙：你的想法基本正确，但我不会将其仅仅局限于多细胞生物。只要细胞群体处于一种需要相互依赖才能存活的环境中，这一原则就适用。[/b]所以，在多细胞生物中，个体细胞必须遵循"我可能需要为了集体利益而牺牲"的原则，但在细菌中也是如此。
比如，细菌倾向于形成所谓的生物薄膜（biofilms），即许多细菌排列成片。在饥饿条件下，当生物薄膜无法提供足够的食物时，部分细菌会选择自我毁灭，以便为其他存活下来的细菌提供营养。这一原则在细胞集合中都适用，不论是在单个多细胞生物内部，还是更广泛的多细胞环境中。
斯：所以，我们可以广义地理解为"多细胞性"，不一定局限于单个多细胞生物，而是包括各种形式的多细胞生命。[/b]
沙：在动物的背景下，我们可以找到这一原则的重要例子。例如，在蚂蚁群体中，其本质上被称为"超级有机体"，每只蚂蚁在群体中都扮演重要角色。常常，蚂蚁需要牺牲自己来创造对群体生存至关重要的结构，甚至提供食物。
有一些令人惊叹的视频可以在YouTube或《国家地理》上找到，展示了蚂蚁搭建桥梁的场景，让其他蚂蚁可以通过。而作为桥梁的蚂蚁往往会死亡，它们的外骨骼成为桥梁的一部分，让其他蚂蚁能够行走。[/b]这种个体动物为了整体利益牺牲自己的例子十分常见。
斯：这很有趣。我还想问你，因为你提到过秀丽隐杆线虫，这种只有约一毫米长的小虫在生物学各领域中都教会了我们许多知识，包括发育、遗传学、行为学、神经生物学和衰老。我们从这种小生物中学到了令人难以置信的东西。可能有些听众对它还不熟悉，你能否简单介绍一下秀丽隐杆线虫，以及它如何帮助我们理解细胞死亡过程及其重要性？[/b]
沙：当然。如果你想研究细胞死亡，了解某一时刻、某一特定位置的细胞会死亡是很有帮助的。因为这种可预测性可以让你提前操控系统，提出各种问题。而在大多数模型系统中，这种可预测性是不存在的。
不过，线虫，特别是在秀丽隐杆线虫中，我们可以做到这一点。秀丽隐杆线虫有一个显著特性，即从受精卵到成虫的细胞分裂模式在同一种群的个体间几乎完全相同，只有少量例外。同时，细胞死亡模式也完全相同。[/b]我们通过为线虫的细胞命名来证明这种模式的一致性。我们可以说这个细胞叫"莫伊"，那个叫"科利"（当然，我们实际上给它们起的名字要无趣得多，比如ASE、NSM或CEP sheath）。而在我们或其他脊椎动物中，你无法给细胞命名并在每个个体中找到相同的细胞。我们可以精确地告诉你，一个叫"科利"的细胞会在受精卵分裂开始后4小时20分钟死亡，死亡过程将持续25分钟。[/b]
这些细节是在20世纪70年代末和80年代初由两位杰出的科学家鲍勃·霍维茨（Bob Horvitz）和约翰·苏尔斯顿（John Sulston）确定的[4]。他们绘制了从受精卵到成虫的完整细胞分裂模式。在观察这些分裂展开时，他们注意到一些细胞最终会消失，而这些就是死亡的细胞。
因此，我们知道，例如在发育中的秀丽隐杆线虫雌雄同体中，会生成1090个体细胞，其中有131个会死亡，最终形成959个体细胞。基于这种精确性，我们可以进行各种遗传学和细胞生物学研究，反复观察同一个细胞，尝试理解驱动细胞死亡的原因。我认为这是使用秀丽隐杆线虫研究细胞死亡的最大优势。[/b]
斯：所以，如果有人好奇的话，它们并不难捕捉，对吧？就像是，你随便抓一把泥土，就会有很多这种秀丽隐杆线虫在里面？[/b]
沙：秀丽隐杆线虫这种线虫广泛分布于全世界。事实上，当我刚开始在洛克菲勒大学的实验室工作时，我第一个想法就是试图找到"洛克菲勒版本"的秀丽隐杆线虫。我到外面取了一些土壤样本，把它们放在装有琼脂的培养皿上（这是我们培养线虫的方法），等待它们出现。果然，我们找到了它们。我当时非常兴奋，因为找到了"洛克菲勒版本"的线虫，但后来发现，洛克菲勒大学的土壤其实是从纽约州北部进口的。所以这些线虫其实并不是真正的"本地线虫"，而是来自纽约州北部。
斯：哈哈，像是"乡下线虫"搬到了"城市"里。[/b]
你刚刚讲述的故事非常引人入胜，秀丽隐杆线虫从受精卵到成虫的发展过程简直像机器一样精准。你提到这种现象在人类或其他复杂生物中并不具有同样的可预测性。我相信有些人可能会有疑问：这种特殊的线虫是否在整个生物界中独一无二？请说服我们，研究这种奇怪的线虫对我们真的有意义。 [/b]
沙：首先，我应该说，它们确实很特别。它们能够完成的某些事情是其他生物做不到的。这一点不能被忽略。但如果从与其他动物的相关性来看，只需观察它们的DNA序列和基因组就能看出[5]。秀丽隐杆线虫的DNA序列、基因组与我们的几乎相同。 [/b]
例如，细胞凋亡过程由一种名为caspase的蛋白质执行。这种蛋白质的功能是切割其他蛋白质，这个蛋白质由一个基因编码，而这个基因在秀丽隐杆线虫和人类中几乎是相同的。要是套用尼采的观点，"人是虫"（Man is worm），或许更贴切。 [/b]
斯：我对这个引用不太熟悉。这是尼采的原话吗？ [/b]
沙：是的，用德语表达的，但这是翻译过来的版本。
斯：没想到他竟然是个细胞生物学家（笑），也许他确实洞察到了什么。[/b]
接下来，我想探讨一下研究细胞死亡的各种实验系统，从培养皿中的细菌到秀丽隐杆线虫，再到更复杂的生物体。我们研究细胞死亡问题的最佳规模是什么？[/b]
沙：我认为，从不同的规模层次入手都非常重要。最小的层次是单个细胞。细菌中的细胞死亡非常重要，不仅关系到健康问题，也能解答一些基础的科学好奇心：比如一个细菌如何决定自己需要死亡？[/b]在细菌中研究这个问题非常有意义。
在细胞培养中研究也能告诉我们很多东西。例如，如果我们从人类或小鼠身上提取细胞，将其放入培养基中，让它们分裂或死亡，我们可能无法了解它们执行死亡程序的上下文。但我们能够学到很多关于分子机制和信号通路的知识，弄清楚哪些信号会告诉细胞"该死了"或者"不该死"。[/b]一旦在这种简化的细胞培养模型中建立了一些原则，我们就可以尝试将这些理解扩展到生物体中。例如，探索一个在细胞培养中发现的基因，在生物体中可能对细胞产生什么影响。
在生物体层面，还有一些只有在这个背景下才能探索的问题，比如细胞死亡的群体现象。不只是单个细胞的死亡，而是细胞群的集体行为。在发育生物学领域，这方面的研究最为精彩，特别是涉及形态生成的过程。形态生成是多细胞生物如何形成其特定形状的过程。
雕塑家罗丹曾说过，他试图揭示隐藏在石块中的雕像（编者注：这句话也可能是米开朗基罗说的）。细胞死亡也是类似的原理：我们有一团细胞，通过某些细胞的死亡形成特定的形状。[/b]一个最著名的例子是脊椎动物指头和趾头的形成。
斯：你是说手指或脚趾的形成？ [/b]
沙：是的。比如在人类胚胎发育阶段，所有脊椎动物的胚胎都有非常明显的手指间细胞连膜[6]。在我们这样的脊椎动物中，这些连膜的细胞会发生大量死亡，最终形成分开的手指。[/b]但在鸭子身上，大部分这种细胞死亡不会发生，所以它们有蹼。 [/b]
斯：这真是太神奇了。并不是鸭子的蹼长出来了，而是其他动物"切割"掉了蹼结构！我还想知道是否存在一些遗传变异？我的一些亲戚常说："看看我的脚趾，中间有蹼。" [/b]
沙：这些可能是残留的结构，在胚胎发育过程中没有完全被消除。
斯：回到与人类相关的话题，关于细胞死亡，这是否可以帮助我们逆转器官衰竭或解决大量细胞死亡的问题？ [/b]
沙：细胞死亡几乎与人类所有疾病状态相关。从广义上讲，这些问题可以分为两类。
一类是细胞死亡过多的疾病，如器官梗塞。[/b]例如，心脏病发作时心肌细胞的死亡，或者神经退行性疾病，比如阿尔茨海默症和帕金森症，大脑中的细胞会死亡。
另一类是本应死亡的细胞没有死亡，这就是几乎所有癌症的本质问题。[/b]癌细胞中，某些程序停止工作，使得这些有害的细胞无法被正常清除，导致其不恰当地存活了下来。
[/b]
原则上，这些问题几乎涉及所有主要疾病。尽管细胞死亡并不是每种疾病的根本原因，但有些情况下，如果我们能阻止细胞死亡，至少可以争取一些时间治疗那些本来会彻底消失的细胞。[/b]在应用方面，已经有一些药物研究试图在各种疾病背景下通过抑制或促进细胞死亡来解决问题。例如，目前在临床中有些药物专门触发肿瘤中特定细胞的死亡，而这些药物的开发正是基于我们对细胞死亡机制和相关分子的理解。
斯：听你之前提到细胞表面的"吞噬我"信号，我不禁想到，这种机制能否应用于癌症免疫疗法，或者类似的治疗方法？ [/b]
沙：目前还没有专门针对"吞噬我"信号的临床试验，但我们可以人工制造这些信号。[/b]如果我们能发现癌细胞表面的一些独特标记，与其他正常细胞完全不同，就可以生成一种特定抗体来触发癌细胞的凋亡。这样可以精准杀死癌细胞，而不损害身体的其他细胞。
实际上，在癌症治疗领域正在进行一场非凡的革命，被称为免疫疗法。这正是其基础。[/b]其理念是让身体识别肿瘤细胞的特定独特标记，生成针对这些标记的免疫反应，然后免疫细胞会通过我们之前提到的多种方式去摧毁这些肿瘤细胞。
斯：我们花了很多时间关注过去几十年里关于细胞死亡的发现。我想知道，您是否有一些希望在有生之年看到解答的问题，或者您认为这个领域中还有哪些令人兴奋的未解之谜？[/b]
沙：是的，我认为我们还有许多需要研究学习的地方。正如你在对话开头提到的，一个被广泛研究的细胞死亡过程叫做凋亡。多年来，我们认为这种过程足以解释动物发育期间发生的许多细胞死亡相关事件。
然而，在过去几十年的研究中，我们发现，可以完全从动物的基因组中移除这个细胞死亡程序，而动物仍然能够正常生存。这意味着可能还有其他方式让细胞死亡。[/b]一种方式可能是我提到过的连接细胞型死亡，但这可能并不是唯一的方式。因此，这个关于其他死亡程序的"黑箱"是一个非常有趣的方向，特别是如果我们希望将细胞死亡作为应对疾病的重要角度。
另一个我们希望弄清楚的大问题是：我提到在秀丽隐杆线虫中，我们确切知道哪个细胞在何时会死亡。而在脊椎动物中，我们并不知道。如果有两个相邻的人类细胞，为什么一个会经历细胞死亡而另一个不会？我们对此完全不了解。
所以我认为这变成了一个更大的问题，涉及细胞如何响应其环境。[/b]此时细胞死亡只是一个反应的体现，但它仍然是一个非常迷人的问题，目前完全没有答案。
斯：太棒了！这些方向非常令人振奋。最后，作为一个参与这项伟大事业的科学家，您的研究中是否有让您特别感到快乐的地方？[/b]
沙：我热爱发现新事物。我一直对发现别人未曾了解的新事物感兴趣。从某种意义上说，我所发现的具体细节甚至不是那么重要。因为一旦深入研究细节，一切看起来都很有趣、令人兴奋。只要有问题可以探讨，并且我能想象出解决的方法，这就会每天激励我去工作。而这种激情至今未曾消失。
斯：我很理解这种感觉。我有时会告诉我的研究生，这个问题是什么几乎不重要，发现的过程本身就非常令人满足。一旦深入研究，一切都会变得有趣。[/b]
沙：完全同意。这种感觉虽然少见，却令人感到充实。
斯：弗朗西斯·克里克（Francis Crick）曾经说过，与其研究一个琐碎或无趣的问题，不如去研究一个重要的问题。这句话是否影响过您选择的研究目标？[/b]
沙：我经常在决定下一个目标时想到这句话。但老实说，我认为自己不具备决定什么是重要、什么是不重要的傲慢。科学一次次地证明了，那些看似不重要、边缘化的发现，往往在几十年后变得炙手可热。[/b]这可能在生物学、物理学或数学中都是如此。因此，如果我局限于克里克建议的这个框架，可能会排除掉一些比我想象中更令人兴奋的发现领域。我想，即使我的想象力已经不错，但也不足以预见未来的发展。
斯：您的回答让我深受启发。这种谦逊不仅是一种美德，从您描述的角度来看，它也可能是一种非常实际的态度。毕竟，我们真的无法预测未来。[/b]
这次对话非常精彩，我都可以和您聊一整天了。[/b]
沙：谢谢你，斯蒂芬。我非常享受这次交流。
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